Текущий законный статус продукта
В настоящее время, биодеградирующий пищеводный стент SX-ELLA производится как медицинская конструкция индивидуального исполнения. Это значит, что он изготавливается в соответствии с предписанием врача конкретному пациенту. С формальной точки зрения, законный статус продукта соответствует Указанию Консилиума 93/42/EEC (MDD), Ст. 1, гл. 2, ч. D. Документация к каждому доставленному биодеградирующему пищеводному стенту включает положение о приборах специального назначения - конструкция индивидуального исполнения - см. Приложение VIII к MDD. Продукт сохранит статус <несерийного> до тех пор, пока не получит СЕ статус (регистрация, сертификат).

Материал конструкции
Стент изготовлен из монофиламентной нити полидиоксанона, широко используемой в хирургии в качестве рассасывающегося шовного материала.

Распад материала
Полидиоксанон - это полукристаллический полимер. Живые ткани, главным образом, воздействуют на него путем гидролиза. Расщепление начинается в области некристаллической (аморфной) части полимера. После рассасывания аморфной части, начинается распад кристаллических компонентов полидиоксанона. Кристаллическая порция полидиоксанона определяет его механические свойства, ее распад приводит к ослабеванию полидиоксаноновой нити.
Исследование распада полидиоксаноновой нити под воздействием гидролиза зафиксировало только незначительные изменения через 7 недель после начала гидролиза (потеря веса монофиламента, уровень pH в гидролитическом буферном растворе вокруг исследуемой нити, характерные показатели калориметрии нити, степень эластичности и показатели электронной микроскопии).
Изменения полимера стали очевидными после 6-8 недель от начала гидролиза (значительное уменьшение степени эластичности и видимое разрушение кристаллических частей, наблюдаемые при электронной микроскопии).
Литературные источники говорят об ускорении распада полидиоксанона в кислотной среде, где уровень pH = 2. (С. Фреденберг и др. Eur Surg Res 2004; 36:376-385)
Основываясь на наших экспериментах в лабораторных условиях, стент, продезинфицированный в физрастворе при температуре 37о С, начал терять свое радиальную силу после около 6 недель гидролиза.

Стандартная модификация (исполнение, дизайн), форма и размеры
На сегодняшний день, ELLA-CS выпускает стент, используя плетение SX. В результате получается компактная конструкция цилиндрической формы.

  Рисунок 1. Биодеградирующий пищеводный стент SX-ELLA (простой, цилиндрическая форма)

ELLA-CS также производит цилиндрические стенты с расширяющимися концами. Использовались следующие 3 типа размеров:
Номинальный диаметр (в расправленном виде) корпуса стента: 20 мм, 25 мм;
Номинальный диаметр (в расправленном виде) расширяющихся концов: 27 мм, 31 мм;
Номинальная длина (в расправленном виде) стента (полная длина с длиной обоих концов): 85 мм, 90 м, 115 мм, 120 мм.
Наиболее часто используемая размерная комбинация - конец 31 мм/корпус 25 мм/конец 31 мм = номинальная длина 115 мм.
Все модификации стентов демонстрировали вытягивание во время компрессии, или наоборот, укорочение во время расправления (освобождения из системы доставки).
Укорочение зависит от угла наклона нитей стента, диаметра нити и т.п. При сжатии в стандартной системе доставки (28 Fr) длина биодеградирующего пищеводного стента SX-ELLA увеличивается вдвое от номинальной длины, так, стент длиной в 115 мм растягивается до 230 мм.

Система доставки и процедура упаковки стента в систему
Поскольку полидиоксаноновая нить способна запоминать форму, ELLA-CS доставляет стерильный стент, упакованный отдельно от системы доставки (внешний диаметр - 28 Fr, активная длина - 75 см) - см. Рис. 2. Стент должен быть помещен в систему доставки вручную прямо перед началом процедуры имплантации - см. Рис. 3а - 3g (несмотря на то, что на рисунках показан другой способ помещения стента в устройство доставки, рекомендуется проводить это в стерильных условиях).

  Рисунок 2. Биодеградирующий пищеводный стент SX-ELLA и его система доставки  Рисунок 3а. Процедура помещения стента в устройство доставки.

Вставьте проводник (ультра жесткий диаметром 0.035'' или 0.038'') в систему доставки через проводниковый порт.
Освободите оливу от оболочки, продвинув ее вперед.
Поместите биодеградирующий пищеводный стент SX-ELLA на стержень оливы.

  Рисунок 3b.Сожмите конец стента и вставьте сжатую часть в оболочку устройства доставки. ВАЖНО: Не поворачивайте и не вращайте конец стента во время процедуры.
Постепенно сжимайте и вставляйте стент в футляр устройства доставки.

  Рисунок 3с. Процедура помещения стента в устройство доставки - частично введенный стентНе вставляйте частично введенный стент в футляр, двигая сам футляр вперед. Действуйте следуя инструкциям выше (Рис. 3)

  Рис. 3d. Процедура помещения стента в устройство доставки - стент полностью введен. Переустановка оливы.

После введения стента, необходимо вставить оливу в футляр.
Зажмите наружный конец футляра между большим и указательным пальцем одной руки и также зажмите оливу пальцами другой руки.
Вставьте стержень оливы в наружный футляр системы доставки.

  Рис. 3е. Процедура помещения стента в устройство доставки - переустановка оливы.На рисунке проксимальный конец оливы достигает наружного входа системы достакви; начинайте нажимать большим пальцем на проксимальный конец оливы. Следуйте рекомендациям во избежание неправильного введения оливы или неправильной упаковки стента (есть риск образования пространства между футляром и оливой, что впоследствие может привести к повреждению слизистой пищевода во время процедуры введения стента) или повреждения структуры стента.

  Рис. 3f. Процедура помещения стента в устройство доставки - переустановка оливы.  Рис. 3g. Завершенная процедура помещения стента в устройство доставки.
Удалите проводник
• Избегайте выпадения стента (есть риск потери способности расправления).
• Репозиция стента после его частичного смещения возможна в течение 5 дней после имплантирования. Перед этим необходимо провести эндоскопическое исследование стента и тканей.
• Зона стеноза должна быть расширена перед введением стента (минимум до 10мм - максимальный номинальный диаметр стента). Расширение обусловливает технически успешное введение стента. (см. Часть А, таблица 2 и предварительные заключения).

Предназначение биоградирующего стента
Биодеградирующий пищеводный стент SX-ELLA разработан для расширения доброкачественных сужений пищевода, таких как:
• стеноз (пептический, ожоговый или стеноз анастомоза), резистентный к обычному лечению.
• ахалазия, не поддающаяся обычному лечению
Пожалуйста, имейте в виду, что этот продукт может быть использован только после применения всех обычных способов лечения или у пациентов, чье состояние здоровья не позволяет проводить стандартное лечение (возраст, запущенные сердечно-сосудистые заболевания и т.д.)

Противопоказания к использованию стента
Сложно обозначить противопоказания, которые строго запрещают применение продукта, тем не менее, существуют ограниченные терапевтические возможности у пациентов с устойчивыми доброкачественными сужениями пищевода в сочетании с тяжелой сопутствующей патологией.
Биодеградирующий стент создает умеренное радиальное усилие. Поэтому строго рекомендуется произвести расширение стеноза минимум до 10 мм (28 Fr диаметр системы доставки). Хотя, это условие не действует у пациентов со стриктурами анастомозов и/или ахалазией.

Текущий опыт клинических испытаний продукта
За период с 2006 по апрель 2007 года ELLA-CS выпустила и установила более 30 биодеградирующих пищеводных стентов. Они были апробированы в различных медицинских учреждениях в Чехии, Австрии, Испании и Белоруссии на пациентах с различными видами доброкачественных сужений пищевода.

А. Опыт 10 пациентов из Чешского медицинского центра
Около 20 биодеградирующих пищеводных стентов SX-ELLA было имплантировано пациентам одного медицинского центра в Чехии. Мы успешно собрали нужную нам информацию в 10 случаях. Во всех зафиксированных случаях стенты были имплантированы при доброкачественных сужениях пищевода, устойчивых к стандартному лечению и/или у пациентов, которым не подходит инвазивное лечение из-за сопутствующей патологии.
Результаты использования биодеградирующих пищеводных стентов SX-ELLA объединены в следующих таблицах.

Таблица 1.Общие характеристики группы пациентов, лечившихся с использованием биодеградирующего пищеводного стента SX-ELLA.

Группа пациентовМужчиныЖенщиныЧисло имплантированных стентовКол-во пациентов106413Средний возраст64.86170.5Возрастной диапазон52-7852-7861-77
Таблица 2.Подробные характеристики группы пациентов, лечившихся с использованием биодеградирующего пищеводного стента SX-ELLA

ДиагнозЧисло пациентовМуж.Жен.Число имплантированных стентовПериод от момента установки диагноза и введения стентаПредилатацияТехнический успехЗаметки:
(баллонная дилатация имплантированного стента)Пептические стриктуры11012,25 лет14 ммДаДаОжоговые стриктуры101459 лет?/14/14/14 ммДаДа - 2 разаСтриктуры
Анастомозов44041/?/?/?17/-/15/16 ммДаДа - 1 разАхалазия31232/10/40 лет-/-/-ДанетСтриктуры после
фундопликации10111,5 лет_данет
? - нет данных
- манипуляция не проводилась

Положение биодеградирующих стентов проиллюстрировано следующими эндоскопическими картинами. Иллюстрации демонстрируют врастание (внедрение) стента в слизистую пищевода с последующей потерей его целостности и рассасыванием стента у 2 пациентов с пептической и ожоговой стриктурой соответственно.
  Рис. 4. Пациент с пептической стриктурой - через 2 недели после имплантации  Рис.5 и 6. Пациент с ожоговой стриктурой - 6 недель после имплантации  Рис. 7. Пациент с пептической стриктурой - 8 недель после имплантации  Рис.8 и 9. Пациент с ожоговой стриктурой - 12 недель после имплантации

Предварительные выводы, полученные на основе опыта имплантаций у 10 пациентов медицинском центе Чехии:

• В большинстве случаев перед имплантацией необходимадилатация. Предварительное расширение не выполнялась у пациентов с ахалазией.
• Стент разрушаетсячерез 10-12 недель после введения (по эндоскопической картине).
• Гиперпластическая реакция слизистой, возникающая в области концов стента (проксимального или обоих), наблюдалась у 2 пациентов через 2 недели и 4-5 месяцев соответственно. Гиперпластическая реакция привела к сужению просвета пищевода и развитию дисфагии. Гиперпластические стенозы были достаточно легко ликвидированы с помощью дилатации. Эффект дилатации продолжался в течение нескольких месяцев. Гиперпластическая реакция возникала вследствие механического воздействия стента на слизистую.
• Миграция стентавозникла у 3 пациентов (через неделю/ 3 недели/ месяц). Смещение не повлияло на позитивный эффект имплантации при дисфагии.
• Частичная дислокация стентавозникла у 2 пациентов. Ситуация была разрешена ранней репозицией у одного пациента. Безопасная репозиция стента возможная в течение 5 дней после имплантации. Перед попыткой выполнения репозиции необходима эндоскопическая оценка состояния стента и тканей.
• Стент был успешно установлен 3 пациентам сахалазией, не поддававшейся стандартному лечению (дилатации, введение ботулинового токсина, миотомия). Один пациент умер через 14 дней после имплантации от сопутствующего заболевания.
• Четыре пациента состриктурами анастомозабыли успешно излечены с помощью введения биодеградирующего стента. У 2 пациентов наблюдался рецидив опухолевой инвазии.
• У одного пациента возникли боли в грудной клетке, возобновлявшиеся в течение 6 недель. Рассасывание стента привело к уменьшению силы радиального воздействия и купированию болевого синдрома.
В. Применение биодеградирующих пищеводных стентов SX-ELLA в лечении ожоговых стриктур пищевода у двоих детей.
Два пятилетних мальчика с ожоговыми пищеводными стриктурами лечились с применением биодеградирующего стента через 2 и 4 года после ожогов пищевода из-за случайного принятия внутрь ожоговой жидкости.
У первого мальчика после ожога были обнаружены 2 стриктуры пищевода. Одна стриктура была короткой (около 2 см) и находилась в верхней трети пищевода; вторая была длиннее (около 4 см) и находилась в дистальной трети пищевода. Стриктуры суживали просвет пищевод до 3-4 мм.
  Рис. 10. Результаты рентгеновского обследования до стентирования.
Обе стриктуры расширяли с помощью баллонных дилатаций, повторяющихся с интервалами в 3-4 недели в течение 2 лет после ожога. За месяц до имплантации, просвет верхней стриктуры был 4-5 мм, а нижней стриктуры - 6-7 мм. В то время у мальчика образовался левосторонний пневмо-гидроторакс, который лечили пункциями, а потом с помощью торакоскопического плевродеза. Никаких разрывов пищевода обнаружено не было.
В нижнюю стриктуру был имплантирован биодеградирующий пищеводный стент SX-ELLA. Стент был простой цилиндрической формы, размером 15 х 40 мм. Поскольку за неделю до введения была проведена баллонная дилатация, никакого предварительного расширения не делалось. Стент мгновенно раскрылся внутри стриктуры на 15 мм.
Было решено отложить стентирование верхней стриктуры с целью избежать риска влияния верхнего стента на нижний при его возможном смещении.
Мальчика забрали из больницы через 5 дней после введения стента с почти нормальной способностью глотать.
Контрастные исследования пищевода были проведены на 9-ый, 17-ый и 28-ой день после имплантации и зафиксировали расположение стента в должном месте и достаточное расширение стриктуры.
Через 2 месяца после имплантации эндоскопическое исследование пациента подтвердило рецидив стриктуры в верхней трети пищевода. Была проведена баллонная дилатация несмотря на то, что больной не жаловался на какие-либо проблемы с глотанием. После дилатации верхней стриктуры эндоскоп легко прошел через стент. Слизистая в зоне расположения стента была умеренно воспалена (отек, грануляции).
Через 3 месяца после имплантации пациент пришел с жалобами на дисфагию. В добавление к рецидиву стриктуры в верхней части пищевода, эндоскопическое обследование выявило стриктуру на уровне расположения верхнего конца стента. Обе стриктуры были успешно расширены с помощью дилатации. Слизистая в области, где находился стент была менее воспалена и не так сильно кровоточила при соприкосновении с концом эндоскопа.
Через 4 месяца после имплантации, пациент перенес повторную дилатацию обеих упомянутых выше стриктур. Исследование пищевода подтвердило наличие стриктуры в области, где находился верхний конец стента без супрастенотического расширения пищевода.
Через 5 и 6 месяцев после введения стента, эндоскопическое исследование выявило проблемы, похожие на те, что возникли через 4 месяца после имплантации: рецидивы стриктур, которые были успешно продилатированы. Слизистая на месте, где находился стент осталась воспаленной.
Курс имплантации и пост-имплантационного периода изображены на рисунках 11-20.
  Рис. 10. Результаты рентгеновского обследования через 3 недели после имплантации 
  Figure No. 15 and 16: Endoscopic examination 17 weeks after implantation  Figure No. 17: Endoscopic examination 20 weeks after implantation  Figure No. 18: Endoscopic examination 24 weeks after implantation   Figure No. 19 and 20: Endoscopic examination 29 weeks after implantation
У второго мальчика наблюдалась стриктура длиной 4 см, диаметром 3 мм в верхней части пищевода (Th3 - Th4) около верхнего пищеводного сфинктера. Узкая стриктура не позволяла вставить буж или расширяющий баллон. Поэтому, была проведена гастростомия. Дилятации повторялись 2.5 года. За 3 месяца до введения биодеградирующего пищеводного стента SX-ELLA у мальчика случилась ятрогенная перфорация пищевода. Повторяющиеся баллонные дилятации стали выполняться сложнее и с ограниченным эффектом. Таким образом, было решено имплантировать биодеградирующий стент (простой цилиндрической формы, 15 х 40 мм). Процедура введения прошла успешно и мальчик покинул больницу на пятый день госпитализации без каких-либо проблем с глотанием или болями.
Рентгеновское обследование проводилось через 9, 17 и 28 дней после имплантации. Контрастные исследования пищевода, сделанные на 9-ый, 17-ый и 28-ой день после имплантации показали, что стент находится в адкватной позиции, достаточно расширяя стриктуру.
Через 2 месяца пациент начал испытывать дисфагию. Он прошел рентгеновское обследование, которое выявило небольшое смещение стента. На уровне верхнего конца стента просвет пищевода был перекрыт на половину без каких-либо признаков того, что что-то мешает проходить проглоченному контрасту. Последующее эндоскопическое исследование показало, что стриктура диаметром 4 - 5 мм была проходима для эндоскопа. Слизистая стентированного участка пищевода отекла, воспалилась и была кровоточива при контакте с эндоскопом. Снова возникшая стриктура была успешно расширена баллонным катетером.
Через 3 месяца после введения стента пациент перенес баллонную дилатацию рецидива стриктуры.
Через 5 месяцев после ведения стента пациент снова подвергся баллонной дилатации. Эндоскопическое исследование показало, что слизистая на участке пищевода, где стоял стент, воспалена. Гиперплазированная слизистая на уровне нижнего конца стента, была удалена щипцами для биопсии.
Через 8 месяцев после имплантации у пациента возник рецидив стриктуры в верхней части пищевода (4 - 5мм), которая поддавалась лечению с помощью баллонной дилатации.
Курс имплантации и пост-имплантационного периода изображены на рисунках 21-25.
  Figure No. 21: X-ray examination 3 weeks after implantation  Figure No. 22 and 23: Endoscopic examination 9 week after implantation
  Figure No. 24: x-ray examination 20 weeks after implantation  Figure No. 25: Endoscopic examination 30 weeks after implantation
Предварительные заключения по результатам опыта лечения обоих детей с ожоговыми стриктурами:

• Стенты рассосались через 2-4 месяца после имплантации (по эндоскопической картине). Раннее рассасывание стента возможно происходило из-за гастроэзофагеального рефлюкса.
• У второго мальчика наблюдалось частичное смещение стента, которое было обнаружено ретроспективно.
• В течение 2-3 месяцев после введения стента, мальчики чувствовали себя хорошо, нормально питались и набирали вес.
• У обоих мальчиков был отмечен гастроэзофагеальный рефлюкс - умеренный у первого и выраженный у второго.
• У одного из мальчиков на определенной стадии наблюдалась дисфагия.
• У обоих пациентов была гиперпластическая воспалительная реакция ткани слизистой на конце стента. Гиперпластическая ткань закрыла просвет в пищеводе. Проблема была решена с помощью введения баллона, а во втором случае - эндоскопическим удалением ткани.
• Воспалительная реакция в областях, где находился стент выявилась у обоих пациентов. Этому есть несколько причин - механическое раздражение, вызываемое структурой конструкции, гастро-эзофагеальный рефлюкс, дилатации баллоном, иссечение ткани и т.д.)

C. Предварительные результаты, извлеченные из текущего опыта.

• Ограниченное количество пациентов не позволяет нам получить конечные и однозначные результаты. Исследование связи между радиальным усилием, механическим раздражением от стента и уровнем его смещения должно продолжиться.
• Рекомендуется предварительное расширение перед имплантированием биодеградирующего стента. Расширение после введения стента позволило достичь желаемого эффекта расширения.
• Биодеградирующий стент рано продемонстрировал хорошие результаты (через 8 - 12 недель) во всех случаях доброкачественных стенозов.
• Во время 7 первых дней после имплантации рекомендуется эндоскопический контроль положения стента. Осторожное перемещение стента путем подтягивания, возможно, но зависит от результатов обследования. Передвижение стента, сместившегося в желудок, не рекомендуется.
• Биодеградирующий стент рассасывался через примерно 12 недель после введения (по эндоскопической картине). Низкий уровень pH из-за гастро-эзофагеального рефлюкса, вероятно, ускорил рассасывание.
• У некоторых пациентов, главным образом, с пептическими и стриктурами анастомоза и ахалазией, биодеградирующий стент рассосался без каких-либо остаточных негативных последствий.
• У некоторых пациентов, главным образом с ожоговыми стенозами, биодеградирующий стент вызвал реакцию гиперплазии ткани вокруг концов стента и умеренную воспалительную реакцию в области стентирования пищевода. Гиперплазированная ткань перекрыла просвет в пищеводе и вызвала дисфагию. Подобная стриктура поддается лечению путем дилатации баллоном. Интервалы между последующими расширениями оказались больше, чем перед стентированием.
• Биодеградирующий стент имеет долгий эффект расширения (от 2 месяцев до 1 года после введения стента) у пациентов с пептическими и стриктурами анастомоза и ахалазией.
• У пациентов с ожоговыми стриктурами биодеградирующий стент вызывал ограниченное по времени расширение, определявшееся временем рассасывания (около 12 недель). Рецидивы стриктур и стенозы за счет гиперплазии легко поддавались расширению и интервалы между последующими расширениями были дольше, чем перед стентированием.
• Сравнивая эффект, полученный при введении биодеградирующего стента в доброкачественные сужения пищевода с эффектом от стента, разработанного Polyflex (стент, покрытый силиконо-полиэстеровой оболочкой), мы пришли к немного сомнительным заключениям. Некоторые авторы, такие как Repici A. et al. (Gastrointestinal Endoscopy 2004; 60;513-519) описали очень хороший эффект через 6 недель после введения стента Polyflex. Они не выявили никаких серьезных проблем с извлечением стента после окончания периода имплантации, несмотря на эндоскопические иллюстрации, демонстрирующие гиперпластическую реакцию тканей у верхнего края стента - см. рис. 26.
  Рис. 26 Обрастание верхнего края стента Polyflex гиперплазированной тканью.
Кроме того, вы можете найти негативные отзывы об использовании стентов Polyflex для временной имплантации в доброкачественные пищеводные сужения Triester S.L. et al. (Endoscopy, 2006, 38:533 -537)
В отличие от пластиковых или каких-либо других нерассасывающихся стентов, нет необходимости извлекать биодеградирующий стент как после временного введения, так и в случае его смещения в желудок. Структура биодеградирующего стента подвергается массивному гидролизу и становится мягкой, что предотвращает какую-либо травму желудка или кишки из-за вклинения стента или его частей. Это было доказано в наших опытах на животных (свиньях и кроликах).

Уважаемые господа,
Мы надеемся, что после прочтения информации о продукте, вы придете к собственному заключению о текущем уровне развития нашего биодеградирующего пищеводного стента SX-ELLA. Мы считаем, что обладаем достаточным опытом для использования стента как продукта индивидуального исполнения в ограниченных количествах. Однако мы не имеем достаточных знаний для начала серийного распространения продукта.
Очень многое зависит от вашего желания сотрудничать с нами для того, чтобы найти пациентов, которые могли бы лечится с помощью пищеводного стента.

Подготовлено:Jana Letackova, M.V.D., Ассистентом Главы отдела медицинского законодательства и нормативных актов .
Рассмотрено:Ivan POHL, M.D., Глава отдела медицинского законодательства и нормативных актов .
Перевод:Хрусталева М.В. доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ГУ Российского научного центра хирургии РАМН.
Правообладательоригинальной статьи: компания , www.ellaeu.cz
Правообладатель перевода:Представительство компания в России МНПО <эндомедиум> , www.endomedium.ru
Использование статьи, фрагментов статьи, рисунков разрешается только с письменного согласия представительства компания в России. По вопросам публикации и использования статьи просим писать на e-mail: info@stents.ru
 
P.S.:На момент перевода и публикации статьи в России, начато серийное производство рассасывающихся стентов, а также начата подготовка документов для регистрации рассасывающегося стента в России.